从2016年罗氏、辉瑞联合领投Second Genome B轮4260万美元，到2017年强生参与BiomXA轮2400万美金融资，再到2018年百时美施贵宝参投Vedanta Biosciences C轮4550万美金融资，2019年阿斯利康豪掷2000万美金与SeresTherapeutics联合研究利用微生物候选药物改善免疫疗法效果……一系列数据显示，医疗圈里最赚钱的药企巨头们对人体微生态领域“下手了”。从制药领域跨向人体微生态，近几年，药企巨头为何对此豪掷千金，并且乐此不彼？我们梳理近几年（人体）肠道微生物领域研究进展，各药企巨头在免疫疗法（PD-1）领域的竞争，以及其投资的人体微生态公司大量资料后发现，人体微生态，已然成为药企巨头间免疫疗法之争的下一个战场。
2013年到2018年间，业界诸多重磅研究证明，人体微生物能提升癌症免疫疗法的疗效。2015年，法国古斯塔夫·鲁西癌症中心，一位名叫Bertrand Routy的博士生，每天都会例行去医院收集癌症患者的粪便样本。对于他这一举动，医院医生不知甚解，甚至嘲笑他，给他取了个外号：便便先生。此时的Routy，实际上在进行一项自2013年开始，由古斯塔夫·鲁西癌症中心Laurence Zitvogel博士领导的小组和美国国家癌症研究所免疫学家Romina Goldszmid博士、Giorgio Trinchieri博士领导的团队联合开展的关于利用肠道微生物提高人们对抗癌治疗反应的研究。他们发现，肠道中具有多形拟杆菌和脆弱类杆菌的小鼠，在接受CTLA-4抗体治疗时，会表现出更好的治疗效果；而无菌小鼠的肿瘤则对该治疗几乎没有响应；在给无菌小鼠移植特定菌株后，可以增强CTLA-4抗体疗法的有效性。
无独有偶，来自美国芝加哥大学癌症临床医生Thomas Gajewski也观察到，双歧杆菌微生物增加了小鼠对癌症免疫治疗的反应。“这些肠道细菌能提高一些免疫细胞消灭肿瘤的能力。”不过，此时的Laurence Zitvogel和ThomasGajewski都仅仅是在小鼠身上做的试验。“这毕竟是动物实验，应用在人身上也会有这种效果吗？”人们不禁疑问。2017年，Laurence Zitvogel迈出了关键性的一步，将这一实验应用在临床上。该团队对接受过PD-1抑制剂治疗的249例癌症患者进行了分析，其中69例患者因常规原因（如牙科治疗或尿路感染），在接受PD-1治疗前后服用了抗生素。
最终的观察结果却令人震惊。那些服用抗生素的癌症患者，因为抗生素导致肠道菌群紊乱，在接受PD-1抑制剂治疗之后，癌症很快就复发，总体生存期竟然比未服用抗生素的患者缩短了近45%。服用抗生素患者（红）的总体生存期比未服用患者（黑）缩短
研究人员还将人类患者的肠道微生物移植到无菌小鼠身上，结果发现，移植那些治疗有效的患者的肠道微生物的小鼠，接受PD-1/L1抑制剂治疗同样会有效，而移植无效患者的肠道微生物，治疗也就无效。Thomas Gajewski团队也不甘落后。他们对42名转移性黑色素瘤患者的粪菌构成进行分析，发现在免疫疗法起到了较好疗效的患者中大量存在着双歧杆菌和其它几个菌株。当团队将对免疫疗法有反应的患者的粪便转移到无菌小鼠体内后，这些小鼠成功响应了PD-1、PD-L1的治疗，并显著增强了肿瘤免疫应答和肿瘤控制。2017年11月，Wargo、Gajewski和Zitvogel在《Nature》上发表研究结果《Gut microbes can shape responses to cancer immunotherapy》，正式证实肠道微生物对肿瘤的治疗效果。“所有这些结论非常令人兴奋。”波士顿儿童医院微生物学家Neeraj Surana说，“它们为将微生物科学应用到临床治疗提供了可能性。”研究结果为药企巨头们打下了一剂兴奋剂，大家盯着这块将要成型的大蛋糕，摩肩擦掌。PD-1肿瘤免疫疗法的激烈竞争，将大家往前推了一步。梳理PD-1药物研究历史，我们不难发现，人体微生物在治疗肿瘤上取得突破性研究的那一时期，实际上也是药企巨头们在以PD-1为代表的肿瘤免疫疗法上竞争最激烈的几年。免疫疗法的热门方向有免疫检查点抑制剂、细胞治疗、治疗性抗体、癌症疫苗等。其中，免疫检查点抑制剂PD-1由于适应症广、副作用小，备受追捧。现已上市的PD-1/PD-L1药物中最为大家熟知的两个药物是Opdivo和Keytruda。其中，Opdivo 2012年公布的临床试验结果“18%的非小细胞肺癌患者、28%的黑色素瘤患者和27%的肾癌患者得到了缓解，起效的病人中有66%的疗效持续超过一年”【1】验证了PD-1的价值，也拉开了药企巨头PD-1免疫疗法争夺战。截至2017年，三种针对PD-1的药物，三种针对PD-L1的药物通过FDA的批准，在美国以及其它国家上市。之后，两三年时间，PD-1免疫疗法就让药企巨头们看到了其价值。据报道，仅2017年PD-1/PD-L1全球市场峰值就高达350亿美元。全球销售药数据统计则显示，2018年默沙东的Keytruda营收71.71亿美元，增长高达 88%; 百时美施贵宝的Opdivo营收67.35亿美元，增速36%。两款药也成为全球十大畅销药。
受适应症范围小，未在中国上市等因素影响的罗氏&辉瑞的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi销售额也分别达到7.89、6.33亿美元。
部分药企巨头处方药年收入（亿美金） 资料来源：各企业年报
参照近几年几大药企巨头收入，我们发现抗肿瘤药物对药企巨头的增长越来越至关重要。以百时美施贵宝和默沙东为例，2018年百时美施贵宝总销售额为182.61亿美金，其中Opdivo（O药）贡献了67.4亿美金，占比超过1/3，使百时美施贵宝的全球排名跃升3位；默沙东Keytrud则为其全年收入贡献了近72亿美金，占比超1/5多。可以说，国外药企巨头们已开始将PD-1免疫疗法当成新一轮竞争的关键突破口。2018年国内君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗三款PD-1抑制剂先后获批上市，且定价低于国外20%以上。国内已上市/提交上市PD-1单抗(截至2019年7月)
加上已提交上市申请的百济神州的BGB-A317、阿斯利康的Imfinzi、罗氏的Tecentrip，形成“4+4”的PD-1上市药品格局。分别是4 个进口药 Opdivo、Keytruda、Imfinz、Tecentriq，和4个国产新特瑞普利、信迪利、卡瑞利珠、特雷利珠。除此之外，国内还有一批PD-1正在临床试验。而且，从公布的数据上看，国内PD-1单抗药物和国外已上市的单抗疗效在伯仲之间，尤其是信达生物、信迪利单抗效果显著，其癌症控制率和有效率都名列前茅，给一众外国巨头药企造成极大压力。于是，从人体微生物科研领域的突破到（PD-1）免疫疗法之争，在内生发展需求和和外部市场潜力双重因素驱动下，药企巨头对人体微生态领域“下手了”。
药企巨头们“下手”的第一件事，也是最为关键的一件事，就是借助人体微生物组，提升PD-1抑制剂对癌症的疗效。众所周知，PD-1抑制剂虽然可以让部分患者长期生存，但遗憾的是，它仍然不是战胜癌症的最终福音，依然有较大的缺陷：有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对25%左右的患者有效果。【2】简单概括就是，PD-1抑制剂虽然一旦起效，疗效可能持续很长时间，但它仅对部分患者有疗效。于是，可以提升肿瘤免疫疗法疗效的人体微生物组，成了药企巨头不约而同的选择。来自CNBC的报道显示，美国大量风险投资正进入人体微生物领域。从2011年到2015年，对微生物组初创企业投入的资金增长了458.5%，达到1.146亿美元。2016年，基于人体微生物组的公司已经筹集了6.169亿美元。我们整理众多人体微生物明星公司资本信息发现，其中大部分公司背后都有药企巨头们的身影浮现。
两家药企的PD-1药物先后在2016年、2017年获得FDA批准并在国外上市，且年收入多年占据世界十大药企排行榜前三，但依然对利用人体微生物组开发药物保持着极大的关注。2016年4月，辉瑞和罗氏联合投资了专注于利用人体微生物组开发药物的公司Second Genome B轮共4260万美金，企图通过Second Genome的微生物组发现平台研究胰岛素敏感性和免疫调节相关的一系列适应症，开发针对溃疡性结肠炎的微生物组介导靶点的小分子抑制剂。此轮投资中，辉瑞风险投资执行董事Elaine Jones博士和罗氏风险投资基金负责人Carole Nuechterlein加入Second Genome董事会，负责推动双方合作的推进。「2019年3月，辉瑞和罗氏再次追加了2500万美元B轮投资。」紧跟着，阿斯利康、百时美施贵宝、强生、默沙东也先后入局。2017年，强生参与投资了专注于噬菌体疗法的人体微生物企业BiomX A轮2400万美金，借其微生物发现平台XMarker发现和验证专有的细菌靶标，并针对这些靶标来定制工程化的噬菌体，对肝脏疾病、癌症和IBD等疾病开展治疗。融资当天，BiomX首席执行官Jonathan Solomon表示，“除了发现靶点之外，我们相信我们的微生物组分析在肝脏疾病，癌症和IBD等主要疾病领域开发新一类生物标志物方面具有巨大潜力。”
百时美施贵宝则于2018年与微生物药物疗法公司VedantaBiosciences牵手，参与其C轮2700万美金投资，并宣布联合开展临床试验合作，评估Vedanta Biosciences VE800（微生物组候选药物，用于治疗晚期或转移性癌症患者）与Opdivo联合使用，对治疗晚期或转移性癌症的疗效提升。百时美施贵宝还计划对Vedanta进行财务投资。与前面几家巨头不同。阿斯利康和默沙东并未采取直接投资的方式进入人体微生态领域，而是采取战略合作的方式入局：阿斯利康牵手Seres Therapeutics，默沙东则联合了Evelo Biosciences，双方目标皆明确指向“利用微生物候选药物联合PD-1抑制剂改善癌症治疗效果。”其中，阿斯利康聚焦利用Seres Therapeutics的微生物组治疗候选物SER-401改善黑色素瘤以及其他癌症抑制剂治疗的反应，并为此支付了3年2000万美金的合作费用；默沙东则打算测试Evelo Biosciences的治疗癌症的微生物组候选药物EDP1503与其PD-1抑制剂KEYTRUDA（K药）联合治疗结肠癌、乳腺癌等癌症的疗效。双方未公布合作费用方面信息。不过，值得一提的是，从时间和时机来看，强生的入局多少显得有点无奈，其入局人体微生态的原因很大一部分可能来自在肿瘤免疫疗法研究中的不利遭遇。据媒体报道，一直以来，在PD-1领域，强生一直被辉瑞、罗氏、阿斯利康等压了一头，研究未取得有效突破。2018年5月，更是对外宣布终止两个CD38抗体daratumumab（商品名Darzalex）与PD-1药物组合的临床试验。同时，其PD-1抗体JNJ-63723283与Darzalex组合在多发性骨髓瘤患者中的临床试验也被迫终止。此次投资BiomX，强生可能希望通过利用微生物来改善其包括抗肿瘤药物在内的一些列药物的疗效，缓解其他巨头追赶的压力。正如BiomX首席执行官Jonathan Solomon所说，“我们将开发独特的噬菌体混合物，继续推动我们的肝脏疾病和结直肠癌计划。”全球知名市场研究公司IMS一名咨询顾问在接受21世纪经济报道采访时，也做出了同样的预测，“这些公司不会放松肿瘤领域，抗肿瘤药物是其未来市场的主要驱动力。”未来，人体微生物在肿瘤治疗领域上能发挥多大价值，我们拭目以待。[1]SL,Hodi.FS,Brahmer.JR,Gettinger.SN,Smith.DC,McDermott.DF,etal.Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1antibody in cancer.NEnglJMed.2012 Jun 28;366(26):2443-54
[2]M. DERRIEN等，science，Your gut bacteria could determine how you respond to cutting-edgecancerdrugs，DOI:10.1126/science.aar3901
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